Dra. Meredith Grey (Ellen Pompeo):
Hija de una reconocida cirujana, Meredith es la protagonista de la serie. Mantiene una relación con Derek y es la narradora de cada episodio. Su vida ha dado muchas vueltas: su madre murió y previamente tenía alzheimer, su padre (con el que no tiene relación) aparece por el hospital, su medio hermana Lexie ingresa como interna y, después de que una amiga suya padezca cáncer, se casa con Sheperd , con un Post-it.
La mejor amiga de Meredith y residente amante de la cirugía cardiotorácica. Es sarcástica, competitiva, atrevida, fría, soñadora y arrogante, además de una "jonqui de la cirugía" altamente competitiva. Tuvo una relación con el Dr. Burke, que finalmente la dejó plantada en el altar. En la quinta temporada se enamora del nuevo jefe de trauma, el Dr. Owen Hunt, con el que comienza una relación.
Aprobado por los pelos, Alex quiere especializarse en cirugía plástica o neo-natal. Bocazas, borde y engreído pero que también tiene su lado sentimental. Está obsesionado con el sexo. Ha tenido líos amorosos con algunas doctoras del hospital, como Izzie y Addison. Incluso tuvo un lío con la hermanastra de Meredith, Lexie. Aunque también estuvo enamorado de Rebecca (a la cual llamaba Ava por desconocer el nombre), una paciente que rescató después de un accidente en el muelle. En la quinta temporada vuelve a tener una relación con Izzie que termina en boda, pero ella se marcha y le pide el divorcio.
es un reputado neurocirujano que se mudó de Nueva York a Seattle después de que su mujer, Addison, le engañara con su mejor amigo, Mark Sloan. Está enamorado de Meredith desde el primer momento en que la vio. Al final de la tercera temporada rechaza el puesto de Jefe de Cirugía del Seattle Grace para tener una mejor relación con ella, después de ver lo que había pasado en el matrimonio del jefe. Es conocido como "McDreamy" (Doctor de ensueño) entre las residentes. En la quinta temporada se casa (no legalmente) con Meredith Grey. A mediados de la sexta temporada remplaza a Richard en su tarea como jefe de cirugía y descubre que no es como él creía.
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